Einführung
Mit der Entwicklung von Semaglutid haben Menschen, die an Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit leiden, eine breitere Palette von Medikamenten zur Verfügung.
Mit der Entwicklung von Semaglutid haben Menschen, die an Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit leiden, eine breitere Palette von Medikamenten zur Verfügung. Es gibt drei Marken für Semaglutid: Ozempic zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, Rybelsus zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Wegovy zur Behandlung von Fettleibigkeit.
Ozempic und Rybelsus sind als Injektionspens erhältlich, während Rybelsus in Pillenform angeboten wird. Semaglutid, ein GLP-1-Rezeptor-Agonist, ahmt GLP-1 nach, das die Insulinausschüttung auslöst, wenn der Blutzuckerspiegel steigt. Es unterstützt die Gewichtsabnahme, indem es die Verdauung verzögert, den Patienten hilft, sich länger satt zu fühlen, und ihren Appetit reduziert.
Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Semaglutid der kardiovaskulären Gesundheit zugute kommen kann, indem es das Risiko von Herzinfarkten, Schlaganfällen und Todesfällen verringert. Die Untersuchung der Herstellung von Semaglutid zeigt, wie Pharmaunternehmen Antidiabetika herstellen und welche strengen Qualitätskontrollen sie anwenden.
Überblick über Semaglutid
Semaglutid ist eine Art GLP-1-Rezeptor-Agonist oder GLP-1-Ra. Er kopiert die Funktionen der natürlich vorkommenden GLP-1-Rezeptoren, die sich typischerweise in den Betazellen und Alphazellen der Bauchspeicheldrüse befinden. Die Betazellen produzieren Insulin, während die Alphazellen die Produktion von Glukagon hemmen.
Wenn Insulin verhindert, dass der Blutzuckerspiegel zu hoch ansteigt, verhindert Glukagon andererseits, dass der Blutzuckerspiegel zu niedrig wird.
Semaglutid und sein Wirkmechanismus
Der ‚Wirkmechanismus‘ in der Pharmakologie beschreibt den biochemischen Prozess, dem Medikamente folgen, um im Körper zu wirken.
Semaglutid stimuliert die GLP-1-Rezeptoren, damit die Inkretine richtig funktionieren und den Blutzuckerspiegel senken können. Dieses verarbeiten verzögert die Magenentleerung, zügelt den Appetit, reduziert die Nahrungsaufnahme, hemmt die Glukagonsekretion und senkt die hepatische Glukoseproduktion.
Die hepatische Glukoseproduktion wird auch als hepatische Glukoneogenese bezeichnet. Dies ist ein Prozess, bei dem der Körper Glykogen oder überschüssige Energie für eine spätere Verwendung speichert.
Bei Bedarf baut die Leber das gespeicherte Glykogen in Glukose ab und verteilt diese im Körper.
Therapeutische Anwendungen
Verschiedene Studien und Versuche haben vielversprechende Ergebnisse bei der Untersuchung der therapeutischen Anwendungen von Semaglutid erbracht.
Studien zeigen, dass es zum Schutz der Leber beitragen kann die Leber vor Krankheiten oder Verletzungen zu schützen, Verringerung Leberfettgehalt, Leberentzündung sowie Fibrose oder Vernarbung des Gewebesalles gemeinsame Merkmale der Lebererkrankung nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH).
Semaglutid kann möglicherweise auch für fettleibige Frauen von Vorteil sein, die an polyzystischem Ovarialsyndrom oder PCOS.
Die Forschung ergab, dass Semaglutid-Injektionen einmal pro Woche der Mehrheit der Teilnehmer halfen, ihr Körpergewicht zu verbessern. Semaglutid senkte auch den Insulinspiegel und regulierte den Nüchternblutzuckerspiegel.
Semaglutid und sein Herstellungsverfahren
Zwar gibt es nur wenige Informationen über den spezifischen Herstellungsprozess von Semaglutid, doch folgen Peptidmedikamente in der Regel einem Standardproduktionsprozess.
Sammlung von Rohstoffen und erste Vorbereitung
Auswahl der Zutaten
Die Arzneimittelhersteller wählen die für die Herstellung des Medikaments erforderlichen Rohstoffe aus.
Zu diesen Bestandteilen gehören Aminosäuren und Reagenzien, die für die Peptidsynthese erforderlich sind, oder der Prozess, durch den diese die Peptidkette von Semaglutid bilden.
Maßnahmen zur Qualitätskontrolle von Rohstoffen
Die Rohstoffe müssen von höchster Qualität sein und strengen Qualitätskontrollen unterzogen werden, bevor sie für die nächste Stufe des Herstellungsprozesses bereit sind.
Festphasen-Peptid-Synthese (SPPS)
Damit die Hersteller ein Peptidmedikament wie Semaglutid herstellen können, müssen sie zunächst eine Peptidkette erzeugen. Semaglutid im Besonderen besteht aus einer linearen Anordnung von 31 Aminosäuren die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind, was es zu einem Polypeptid macht.
Die Festphasen-Peptidsynthese verwendet einen systematischen Ansatz, um Ketten von Aminosäuren aufzubauen. Zur Herstellung von Semaglutid fügen die Wissenschaftler eine Aminosäure nach der anderen in einer bestimmten Reihenfolge hinzu, um die Peptidkette zu bilden. Während der Entschützung und Verlängerung entfernen sie die Schutzgruppen von der Peptidkette.
Indem Wissenschaftler eine spezifische Sequenz von Aminosäuren erstellen, können sie synthetische Peptide entwickeln, wie sie beispielsweise in Medikamenten verwendet werden.
Schritt 1: Zunächst fügen die Wissenschaftler die Aminosäuren einzeln in einer bestimmten Reihenfolge an einen Stützpfeiler an, bis sie die Peptidkette bilden. Schutzgruppen decken dann während der Synthese vorübergehend bestimmte reaktive funktionelle Gruppen in den Aminosäuren ab, um eine Veränderung der Peptidsequenz zu vermeiden.
Sobald die Schutzgruppen die spezifischen funktionellen Gruppen abschirmen, wird die Synthese mit spezifischen Änderungen fortgesetzt, um ihre Stabilität und Wirksamkeit zu verbessern.
Schritt 2: Als nächstes fügen die Wissenschaftler die Aminosäuren einzeln in der richtigen Reihenfolge hinzu, beginnend mit dem C-Terminus der Peptidkette zum N-Terminus.
Der C-Terminus wird auch als Carboxy-Terminus, Carboxyl-Terminus, C-terminaler Schwanz, Carboxy-Schwanz oder COOH-Terminus bezeichnet. Diese Namen beziehen sich auf den letzten Teil einer Peptidkette. Der N-Terminus hingegen bezieht sich auf den Anfang der Peptidkette.
Schritt 3: Die Kopplung, oder die chemische Reaktion, bei der sich eine Aminosäure mit einer wachsenden Peptidkette verbindet, findet statt.
Schritt 4: Die Wissenschaftler entfernendie Schutzgruppen aus Schritt 1, während die Peptidkette wächst, was Teil des Entschützungs- und Verlängerungsprozesses ist.
Addition einer Fettsäurekette
Da Semaglutid, ein GLP-1-Rezeptor-Agonist, ein Analogon oder eine Verbindung ist, die in ihrer chemischen Zusammensetzung dem eigentlichen GLP-1-Molekül sehr ähnlich ist, gibt es nur drei wesentliche Unterschiede in seiner molekularen Zusammensetzung gegenüber GLP-1:
- Alpha-Aminoisobuttersäure ersetzt die Aminosäure Alanin in Position 8,
- Eine C-18 Fettsäure verbindet sich mit Lys in Position 26, und
- Arginin ersetzt die Aminosäure Lysin in Position 34.
Durch die Hinzufügung der C-18-Fettsäure hat Semaglutid eine längere Halbwertszeit im Plasma, was seine Wirksamkeit erhöht.
Die Halbwertszeit bezieht sich auf die Zeit, die erforderlich ist, damit die Konzentration eines Medikaments im Blut um 50 Prozent abnimmt.
Aufreinigung und Isolierung von Semaglutid
Die Hersteller reinigen das synthetisierte Peptid, um Verunreinigungen oder Nebenprodukte zu entfernen. Bei diesen Verunreinigungen kann es sich um Fragmente aus unvollständigen Peptidsequenzen, unerwünschte Nebenprodukte aus chemischen Reaktionen, Rückstände von Chemikalien wie Reagenzien oder Lösungsmitteln und Stereoisomere von Verbindungen handeln. Stereoisomere bezeichnen zwei oder mehr Verbindungen, die sich nur in der räumlichen Anordnung ihrer Atome unterscheiden.
Sie verwenden Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), um Verunreinigungen vom Peptid zu trennen. Sie reinigen das Peptid und isolieren Semaglutid als reine Verbindung.
Formulierung und Fertigstellung
Darreichungsform: Für die Formulierung von Peptidarzneimitteln werden spezielle Verfahren verwendet, um ihre Stabilität, Wirksamkeit und Sicherheit zu erreichen.
Nach der Synthese und Reinigung formulieren die Hersteller Semaglutid in Darreichungsformen wie Lösungen, Tabletten, Sirup oder Sprays.
Ozempic ist in drei Dosierungen erhältlich: 0,5 Milligramm, 1 Milligramm und 2 Milligramm, während Wegovy in Dosen von 2,4 Milligramm erhältlich ist.
Rybelsus hingegen ist in Tabletten zu 7 Milligramm oder 14 Milligramm erhältlich.
Wie bereits erwähnt, werden sowohl Ozempic als auch Wegovy in Form von vorgefüllten Injektionspens geliefert, während Rybelsus in Form von Tabletten erhältlich ist.
Stabilisierung: Da Peptide dem Abbau unterliegen können, spielen die Darreichungsformen auch eine entscheidende Rolle bei der Erhaltung der strukturellen Integrität des Peptids.
Bei einigen Methoden wie der Gefriertrocknung oder der Gefriertrocknung werden Stabilisierungsmittel eingesetzt, um die Stabilität des Peptids zu unterstützen.
In einigen Fällen kann die Erhöhung der Löslichkeit eines Peptids sicherstellen, dass es bei der Verabreichung in der richtigen Weise gelöst wird.
Auswahl der Hilfsstoffe: Pharmazeutische Hilfsstoffe sind andere Substanzen als der Wirkstoff, der in einem Medikament verwendet wird. Im Fall von Semaglutid ist Semaglutid der aktive Wirkstoff in Ozempic, Wegovy und Rybelsus.
Die Hilfsstoffe von Ozempic sind Dinatriumphosphat-Dihydrat, Propylenglykol, Phenol und Wasser für Injektionszwecke, während die Hilfsstoffe von Rybelsus Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon und Salcaprozat-Natrium sind.
Wegovy hingegen enthält die folgenden inaktiven Bestandteile: Dinatriumphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke.
Kompatibilitätstests: Als nächstes führen sie Kompatibilitätstests (DECS) durch, um sicherzustellen, dass die Hilfsstoffe effektiv mit dem Wirkstoff zusammenarbeiten.
Ziel ist es, eine stabile und wirksame Formulierung zu finden.
Herstellung und Qualitätskontrolle: Peptidpräparate unterliegen strengen Formulierungsbedingungen und sorgfältigen Tests, um Reinheit, Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit zu gewährleisten.
Verpackung, Lagerung und Verwendung von Semaglutid
Die Hersteller füllen die Arzneimittel in geeignete Behälter, um eine Verunreinigung oder Verschlechterung zu verhindern. Diese werden dann in geeigneten Einrichtungen unter kontrollierten Bedingungen wie Feuchtigkeit und Temperatur gelagert, um ihre Qualität und Wirksamkeit zu erhalten.
Nachdem die Peptidpräparate an Apotheken und andere Gesundheitsdienstleister verteilt wurden, können sie nun von berechtigten Verbrauchern erworben und verwendet werden.
Semaglutid ist verschreibungspflichtig, bevor es gekauft und in der richtigen Dosierung verabreicht werden kann.
Herausforderungen bei der Herstellung von Semaglutid
Die Festphasen-Peptidsynthese ist zwar eine gängige Praxis bei der Herstellung von peptidbasierten Arzneimitteln, aber sie birgt auch einige Schwierigkeiten, die den Herstellungsprozess beeinträchtigen.
Aminosäuren können beispielsweise unberechenbar werden und unerwünschte chemische Reaktionen in der entstehenden Peptidkette hervorrufen.
Auch die Entfernung von Schutzgruppen an funktionellen Gruppen von Aminosäuren kann die Struktur der Peptidkette versehentlich verändern.
Je größer eine Peptidkette ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie Fehler in ihrer Struktur aufweist. Dies wirkt sich nicht nur auf die Reinheit des Medikaments aus, sondern auch auf seine Wirksamkeit.
SPPS ist zeitaufwendig und verursacht hohe Kosten für die Arzneimittelhersteller aufgrund der kombinierten Ausgaben für Geräte, Rohstoffe und Reagenzien.
Trotz dieser potenziellen Rückschläge bleibt Semaglutid ein wichtiger Akteur, wenn nicht sogar der Vorreiter, im Bereich der Diabetesbekämpfung und des Gewichtsmanagements. Weitere Innovationen werden 2024 mit dem Abschluss der sechs klinische Studien zu Fettleibigkeit.
Fazit
Der Herstellungsprozess von peptidbasierten Medikamenten wie Semaglutid ist komplex und langwierig und beruht auf der erfolgreichen Anwendung der Festphasen-Peptidsynthese. Da viele Faktoren die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments beeinträchtigen können, achten Pharmaunternehmen besonders darauf, nur Rohstoffe von höchster Qualität herzustellen und zu verwenden.
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