La semaglutide sta facendo scalpore nel panorama medico grazie alla sua efficacia nel trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 2 e obesità. Dalla gente comune alle star, sono in molti a tessere le lodi del suo marchio anti-diabete Ozempic e del marchio per la perdita di peso Wegovy.
Sebbene diversi studi e sperimentazioni cliniche abbiano evidenziato l’efficacia della semaglutide, vale la pena di capire come funziona esattamente. In farmacologia – lo studio delle proprietà e degli effetti dei farmaci – il “meccanismo d’azione” è il processo biochimico alla base dell’efficacia di un farmaco.
In questo articolo daremo un’occhiata più da vicino alla struttura e alla natura della semaglutide. Inoltre, spiegheremo come funziona per aiutare a regolare i livelli di zucchero nel sangue e promuovere la perdita di peso. Parleremo anche dell’efficacia clinica e del profilo di sicurezza della semaglutide, citando importanti ricerche. Continua a leggere per scoprire il meccanismo d’azione di semaglutide.
Che cos’è la semaglutide?
Prima di tutto, è fondamentale definire la semaglutide. Di cosa si tratta esattamente?
Definizione e classificazione di semaglutide
Nel tratto gastrointestinale inferiore si trova l’ormone GLP-1, che dopo il consumo di cibo produce e secerne insulina dal pancreas. L’insulina è un ormone che riduce la quantità di glucosio, un tipo di zucchero, nel sangue. Inoltre, aiuta a facilitare il movimento del glucosio verso le cellule dell’organismo, dove verrà utilizzato o immagazzinato come energia.
La semaglutide è classificata come agonista del recettore del peptide glucagone-1 o GLP-1 Ra, utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità. In pratica, il GLP-1 Ras imita il funzionamento dell’ormone GLP-1. Quando i livelli di zucchero nel sangue sono alti, la semaglutide aiuta il pancreas a rilasciare la giusta quantità di insulina. Il GLP-1 Ra aiuta anche a rallentare il movimento del cibo, riducendo l’appetito e stimolando la perdita di peso.
I primi studi
Prima dell’approvazione della FDA, gli scienziati hanno condotto innumerevoli ricerche per studiarne l’efficacia sul diabete.
A 2014 studio ha confrontato l’efficacia della semaglutide sui partecipanti affetti da diabete di tipo 2. I partecipanti che hanno ricevuto il semaglutide hanno registrato un calo significativo dei livelli di HbA1c rispetto a quelli del gruppo placebo. I livelli di HbA1c si riferiscono ai risultati di un esame del sangue che indica se si è pre-diabetici o diabetici.
Un altro studio ha confrontato l’efficacia di semaglutide una volta a settimana rispetto al farmaco antidiabete liraglutide una volta al giorno nei pazienti con diabete di tipo 2. Entrambi i partecipanti hanno registrato una riduzione dei livelli di zucchero nel sangue, con una riduzione maggiore in coloro che hanno assunto semaglutide.
Sviluppo e approvazione di semaglutide
Dopo decenni di ricerca, gli scienziati hanno fatto un passo avanti con lo sviluppo di GLP-1 Ras come la semaglutide. Ecco una cronologia.
1960s: Identificazione degli ormoni incretinici
- Gli scienziati hanno dimostrato che il tratto gastrointestinale secerne ormoni incretiniovvero ormoni che riducono i livelli di zucchero nel sangue.
Anni ’80-’90: Scoperta del GLP-1 e del suo ruolo
- I ricercatori scoprono il GLP-1.
- Negli anni ’90, alcuni studi hanno dimostrato che il GLP-1 non solo attiva il rilascio di insulina, ma inibisce anche la secrezione di glucagone. ma inibisce anche la secrezione di glucagone-un ormone che normalmente aumenta i livelli di zucchero nel sangue per consentire al fegato di rilasciare il glucosio in deposito.
Primi anni 2000: GLP-1 e i primi agonisti del recettore GLP-1
- Gli scienziati hanno iniziato a studiare come il GLP-1 possa stimolare la secrezione di insulina senza scatenare l’ipoglicemia, una condizione in cui i livelli di zucchero nel sangue sono più bassi del normale.
- A metà degli anni 2000, gli scienziati hanno sviluppato i primi Ras GLP-1, exenatide e liraglutide.
2012: Scoperta e sviluppo della semaglutide
- Nel 2012, l’azienda farmaceutica danese Novo Nordisk scopre e sviluppa la semaglutide.
2017-2021: Approvazioni della FDA
- Ozempic, il marchio antidiabete di semaglutide, ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2017.
- Il suo altro marchio antidiabete, Rybelsius, ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2019.
- Wegovy, il farmaco per la perdita di peso a base di semaglutide, ottiene il via libera della FDA nel 2021.
Conoscere i recettori GLP-1
Per capire come funziona la semaglutide, devi comprendere le proteine a livello molecolare.
Aminoacidi e proteine
Gli amminoacidi sono i mattoni delle proteine, molecole fondamentali per gli organismi viventi. Sono piccoli composti di carbonio, idrogeno, ossigeno, azoto e talvolta zolfo.
Per funzionare correttamente, il corpo umano ha bisogno di 20 diversi tipi di aminoacidi essenziali provenienti dagli alimenti.
Lunghe catene di aminoacidi formano le proteine del corpo, che sono collegate ad altre proteine attraverso legami peptidici covalenti. Grazie agli aminoacidi, l’organismo può costruire e riparare ossa e muscoli e produrre ormoni ed enzimi per l’energia.
Proteine G e insulina
Le proteine G sono proteine che agiscono come un interruttore molecolare, inviando segnali dai recettori cellulari all’interno della cellula. Questi segnali sono fondamentali per le funzioni corporee come la crescita e la differenziazione cellulare, la regolazione ormonale, la risposta immunitaria e la contrazione muscolare. Inoltre, è essenziale anche per il rilassamento, la neurotrasmissione e la percezione del gusto e dell’olfatto.
I recettori GLP-1 reagiscono al GLP-1. Quando il GLP-1 si lega ai recettori GLP-1, attiva alcune azioni cellulari come la secrezione di insulina e l’inibizione del glucagone. Il GLP-1 favorisce anche un lento svuotamento gastrico e riduce i livelli di appetito.
I recettori del GLP-1 si trovano comunemente nelle cellule beta del pancreas, che producono insulina, e nelle cellule alfa, che inibiscono il glucagone. Sono anche in del tronco cerebrale area postrema che controlla il vomito, la pressione sanguigna, la fame e la sete. Questa scoperta suggerisce che i trattamenti che coinvolgono il GLP-1 possono avere un ruolo anche al di fuori della regolazione dei livelli di zucchero nel sangue.
Semaglutide e il suo meccanismo d’azione
Ora comprendiamo la composizione chimica della semaglutide e come sia essenziale per le funzioni dell’organismo. Possiamo ora parlare di come la semaglutide crea un effetto nell’organismo, per quanto riguarda il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità.
Poiché la semaglutide è un agonista del recettore del GLP-1, è in grado di replicare gli effetti dell’ormone GLP-1. In questo modo, regola i livelli di zucchero nel sangue sia a digiuno che dopo i pasti. Inoltre, promuove anche la perdita di peso. Ecco una spiegazione più completa di come funziona.
Attivazione dei recettori GLP-1
La semaglutide si lega e attiva i recettori GLP-1 nelle cellule beta del pancreas, in modo simile a come funziona il GLP-1. Quando i livelli di zucchero nel sangue sono alti, induce il pancreas a rilasciare insulina nel sangue, riducendo la glicemia dopo i pasti.
Inibizione del glucagone
Un altro processo che rientra nel meccanismo d’azione di semaglutide è l’inibizione del glucagone, che aumenta i livelli di zucchero nel sangue e stimola il rilascio di glucosio. Poiché la semaglutide impedisce il rilascio di glucagone, controlla i livelli complessivi di zucchero nel sangue.
Rallentamento dello svuotamento gastrico
Gli studi hanno dimostrato che la semaglutide ritarda la digestione o lo svuotamento gastrico, dando luogo a una sensazione di sazietà molto tempo dopo aver consumato un pasto. In effetti, i partecipanti hanno conservato il 37% di un pasto solido anche se era stato quattro ore dal momento in cui avevano mangiato. Poiché le persone che assumevano semaglutide si sentivano sazie più a lungo, non avevano fame con la stessa frequenza, riducendo l’appetito e l’assunzione di cibo.
Riduzione dell’appetito e gestione del peso
Poiché i recettori del GLP-1 sono presenti sia nella periferia che nel sistema nervoso centrale, il legame con la semaglutide provoca un’alterazione del comportamento. In particolare, la semaglutide è stata trovata in grado di ridurre il desiderio di cibosoprattutto quella di cibi grassi, nei partecipanti che soffrono di obesità.
Il semaglutide, oltre a frenare il desiderio di cibo, ha aumentato la segnalazione di ricompensa da parte della dopamina. La dopamina è un neurotrasmettitore del cervello che provoca sensazioni di piacere, soddisfazione, motivazione e apprendimento.
In uno studio del 2023, i ricercatori hanno premiato i topi con saccarosio ogni volta che eseguivano un’azione a cui erano stati condizionati. Ogni volta, i ricercatori iniettavano loro del semaglutide.
I ricercatori hanno osservato che il semaglutide riduceva le ricompense dei topi mentre l’attività dei neuroni della dopamina aumentava nell’area tegmentale ventrale del cervello. I topi si saziavano sempre di più anche quando i ricercatori non li premiavano più.
Farmacocinetica e farmacodinamica della Semaglutide
Sebbene abbiamo affrontato il processo biochimico che porta la semaglutide nell’organismo, vale la pena di esaminare anche la sua farmacocinetica e farmacodinamica. La farmacocinetica è lo studio della reazione dell’organismo a un farmaco, mentre la farmacodinamica studia gli effetti biochimici e fisiologici del farmaco.
Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione
A 2017 studio ha analizzato il modo in cui l’organismo elabora ed espelle una dose di semaglutide sottocutanea o iniettata. I ricercatori hanno etichettato la semaglutide con una sostanza radioattiva e hanno monitorato il suo percorso nel corpo di esseri umani, scimmie e topi sani.
Successivamente, i ricercatori hanno misurato la quantità di radioattività nel sangue, nelle urine e nelle feci dei soggetti. In questo modo hanno scoperto che la semaglutide rimaneva intatta nel sangue e veniva metabolizzata prima di essere espulsa. L’urina è stata la forma più comune di escrezione del semaglutide sia negli uomini che negli animali rispetto alla defecazione.
Anche la scissione proteolitica ha avuto un ruolo nel metabolizzare la semaglutide. La scissione proteolitica è un processo in cui i legami peptidici tra gli aminoacidi si spezzano. Anche un altro processo, la beta-ossidazione, in cui le molecole di acidi grassi si rompono, metabolizza il semaglutide.
Uno studio separato ha dimostrato che dopo che l’organismo assorbe la semaglutide, essa circola nel flusso sanguigno prima di essere metabolizzata ed espulsa.
Ricerca in corso
Ci si aspetta molto dalla semaglutide, vista la mole di prove a sostegno della sua sicurezza ed efficacia.
Il Professor Carel le Roux è il direttore del Laboratorio di Medicina Metabolica presso il Centro di Ricerca sulle Complicanze del Diabete dell’University College di Dublino. Secondo il professore, le aziende farmaceutiche stanno invertendo il loro approccio alla sperimentazione di nuovi farmaci.
Ricordate che Novo Nordisk ha sviluppato i marchi per la perdita di peso di semaglutide dopo aver scoperto i suoi benefici secondari nella gestione del peso? Questa volta, i produttori di farmaci stanno sviluppando farmaci per l’obesità prima di sviluppare quelli per il diabete.
“Le aziende erano solite ridurre il rischio del trattamento utilizzandolo per il diabete, per poi estenderlo alla malattia dell’obesità”, ha affermato le Roux. “Ora vediamo che le aziende stanno facendo il contrario. Credo che vedremo farmaci studiati per l’obesità essere utilizzati per le persone con diabete e farmaci studiati per il diabete essere utilizzati per le persone con obesità. Sarà un fenomeno bidirezionale”.
Entro la fine del 2024, sei studi clinici sull’obesità saranno completati. Questi studi mirano a sostenere lo sviluppo non solo di farmaci a base di GLP-1. Inoltre, mirano anche a sostenere gli inibitori della monoacilglicerolo aciltransferasi 2 (MGAT2) e gli inibitori del peptide legato al gene della calcitonina (CGRP).
L’inibizione di MGAT2 è stata collegata è stata collegata alla perdita di peso attraverso il controllo della regolazione degli ormoni intestinali e del dispendio energetico. I livelli di CGRP, invece, sono tipicamente più alti nelle persone affette da obesità.
Cosa ci aspetta
La scoperta del GLP-1 ha aperto la strada allo sviluppo di efficaci farmaci antidiabetici e dimagranti come la semaglutide. La comprensione degli effetti dei recettori GLP-1 è fondamentale per la crescente ricerca sul ruolo degli ormoni intestinali nella regolazione degli zuccheri nel sangue e nella gestione del peso.
Il 2024 sarà sicuramente un anno cruciale per la ricerca sull’obesità. Questo perché le aziende farmaceutiche scopriranno il potenziale più profondo del GLP-1 e degli enzimi per promuovere la perdita di peso e il diabete.
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