Introdução
Com o desenvolvimento do semaglutide, as pessoas que sofrem de diabetes tipo 2 e obesidade têm um leque mais alargado de opções de medicação.
Com o desenvolvimento do semaglutide, as pessoas que sofrem de diabetes tipo 2 e obesidade têm um leque mais alargado de opções de medicação. Existem três marcas de semaglutide: Ozempic, que trata a diabetes de tipo 2; Rybelsus, que trata a diabetes de tipo 2; e Wegovy, que trata a obesidade.
O Ozempic e o Rybelsus são apresentados em canetas injectáveis, enquanto o Rybelsus é apresentado sob a forma de comprimidos. O semaglutido, um agonista do recetor de GLP-1, imita o GLP-1, que desencadeia a libertação de insulina quando os níveis de açúcar no sangue aumentam. Ajuda a perder peso atrasando a digestão, ajudando os doentes a sentirem-se saciados durante mais tempo e reduzindo o apetite.
A investigação sugere que pode beneficiar a saúde cardiovascular, reduzindo os riscos de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e morte. A análise do fabrico do semaglutide revela como as empresas farmacêuticas produzem medicamentos antidiabéticos e quais os controlos de qualidade rigorosos que utilizam.
Visão geral do Semaglutide
O semaglutido é um tipo de agonista do recetor de GLP-1 ou GLP-1 Ra. Copia as funcionalidades dos receptores de GLP-1 naturais, que se encontram normalmente nas células beta e alfa do pâncreas. As células beta produzem insulina, enquanto as células alfa inibem a produção de glucagon.
Se a insulina impede que os níveis de açúcar no sangue fiquem demasiado altos, o glucagon, por outro lado, impede que os níveis de açúcar no sangue fiquem demasiado baixos.
Semaglutide e o seu mecanismo de ação
O “mecanismo de ação” em farmacologia descreve o processo bioquímico que os medicamentos seguem para criar efeitos no organismo.
O semaglutide estimula os receptores GLP-1, permitindo que as incretinas funcionem corretamente e reduzam os níveis de açúcar no sangue. Este processo retarda o esvaziamento gástrico, reduz o apetite, diminui a ingestão de alimentos, inibe a secreção de glucagon e reduz a produção hepática de glicose.
A produção hepática de glicose também tem o nome de gluconeogénese hepática. Trata-se de um processo em que o corpo armazena glicogénio ou energia em excesso para utilização posterior.
Quando necessário, o fígado decompõe o glicogénio armazenado em glicose e distribui-a por todo o corpo.
Aplicações terapêuticas
Vários estudos e ensaios tiveram resultados promissores na investigação das aplicações terapêuticas do semaglutide.
Estudos mostram que pode ajudar a proteger o fígado de doenças ou lesões, reduzindo o teor de gordura no fígado, a inflamação do fígado, bem como a fibrose ou cicatrização dos tecidosTodos eles são caraterísticas comuns da esteato-hepatite não-alcoólica (NASH).
O semaglutido pode também ser potencialmente benéfico para as mulheres obesas que sofrem de síndrome dos ovários poliquísticos ou SOP.
A investigação revelou que as injecções de semaglutido uma vez por semana ajudaram a maioria dos participantes a melhorar o seu peso corporal. O semaglutido também reduziu os seus níveis de insulina e regulou os níveis de glucose no sangue em jejum.
Semaglutide e o seu processo de fabrico
Embora haja pouca informação sobre o processo de fabrico específico do semaglutido, os medicamentos peptídicos seguem normalmente um processo de produção normalizado.
Recolha de matérias-primas e preparação inicial
Seleção de ingredientes
Os fabricantes de medicamentos selecionam as matérias-primas necessárias para o fabrico do medicamento.
Estes ingredientes incluem aminoácidos e reagentes que a síntese de péptidos requer, ou o processo pelo qual estes formam a cadeia peptídica do semaglutide.
Medidas de controlo da qualidade das matérias-primas
As matérias-primas devem ser da mais alta qualidade e submetidas a rigorosas medidas de controlo de qualidade antes de estarem prontas para a fase seguinte do processo de fabrico.
Síntese de péptidos em fase sólida (SPPS)
Para que os fabricantes produzam um medicamento peptídico como o semaglutide, precisam primeiro de criar uma cadeia peptídica. O semaglutide, em particular, consiste num arranjo linear de 31 aminoácidos que partilham ligações peptídicas, o que faz dele um polipéptido.
A síntese de péptidos em fase sólida utiliza uma abordagem sistemática para construir cadeias de aminoácidos. Para produzir semaglutide, os cientistas adicionam aminoácidos um a um numa ordem específica para criar a cadeia peptídica. Removem os grupos protectores da cadeia peptídica durante a desproteção e o alongamento.
Ao permitir que os cientistas criem uma sequência específica de aminoácidos, podem desenvolver péptidos sintéticos, como os dos medicamentos.
Passo 1: Primeiro, os cientistas adicionam aminoácidos individualmente, numa determinada ordem, a um pilar de suporte até construírem a cadeia peptídica. Os grupos protectores cobrem temporariamente certos grupos funcionais reactivos nos aminoácidos durante a síntese para evitar alterar a sequência do péptido.
Uma vez que os grupos protectores protegem os grupos funcionais específicos, a síntese prossegue, com alterações específicas para melhorar a sua estabilidade e eficácia.
Passo 2: Em seguida, os cientistas adicionam aminoácidos individualmente na sequência correta, começando do terminal C da cadeia peptídica até ao terminal N.
O C-terminal também é conhecido por carboxi-terminal, carboxil-terminal, cauda C-terminal, cauda carboxi ou COOH-terminal. Estes nomes referem-se à última parte de uma cadeia peptídica. O N-terminal, por sua vez, refere-se ao início da cadeia peptídica.
Passo 3: Ocorre o acoplamento, ou seja, a reação química em que um aminoácido se liga a uma cadeia peptídica em crescimento.
Passo 4: Os cientistas removemos grupos protectores do passo 1 à medida que a cadeia peptídica cresce, parte do processo de desproteção e alongamento.
Adição de uma cadeia de ácidos gordos
Como o semaglutide, um agonista do recetor de GLP-1, é um análogo ou um composto com uma composição química tão próxima da molécula real de GLP-1, existem apenas três diferenças principais na sua composição molecular em relação à do GLP-1:
- O ácido alfa-aminoisobutírico substitui o aminoácido alanina na posição 8,
- Um ácido gordo C-18 junta-se à Lys na posição 26, e
- A arginina substitui o aminoácido lisina na posição 34.
A adição do ácido gordo C-18 confere ao semaglutido uma semi-vida mais longa no plasma, o que aumenta a sua eficácia.
A meia-vida refere-se ao tempo necessário para que a concentração de um medicamento no sangue diminua em 50%.
Purificação e isolamento do semaglutido
Os fabricantes purificam o péptido sintetizado para remover impurezas ou subprodutos. Estas impurezas podem ser fragmentos de sequências peptídicas incompletas, produtos secundários indesejados de reacções químicas, produtos químicos residuais como reagentes ou solventes e estereoisómeros de compostos. Os estereoisómeros referem-se a dois ou mais compostos que diferem apenas na disposição espacial dos seus átomos.
Utiliza a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) para separar as impurezas do péptido. Purifica o péptido e isola o semaglutido como um composto puro.
Formulação e finalização
Forma de dosagem: São utilizados processos específicos para formular fármacos peptídicos de modo a obter a sua estabilidade, eficácia e segurança.
Após a síntese e purificação, os fabricantes formulam o semaglutido em formas de dosagem como soluções, comprimidos, xaropes ou sprays.
O Ozempic está disponível em três doses: 0,5 miligramas, 1 miligrama e 2 miligramas, enquanto Wegovy vem em doses de 2,4 miligramas.
Rybelsus, por outro lado, apresenta-se em comprimidos de 7 miligramas ou de 14 miligramas.
Como já foi referido, tanto o Ozempic como o Wegovy são apresentados em canetas injectáveis pré-cheias, enquanto o Rybelsus é apresentado em comprimidos.
Estabilização: Uma vez que os péptidos podem estar sujeitos a degradação, as formas de dosagem também desempenham um papel crucial na manutenção da integridade estrutural do péptido.
Alguns métodos, como a liofilização, utilizam agentes estabilizadores para manter a estabilidade do péptido.
Nalguns casos, o aumento da solubilidade de um péptido pode garantir que este se dissolve da forma correta quando administrado.
Seleção do excipiente: Os excipientes farmacêuticos são substâncias diferentes da substância ativa que é utilizada num medicamento. No caso do semaglutido, o semaglutido é a substância ativa do Ozempic, Wegovy e Rybelsus.
Os excipientes do Ozempic são fosfato dissódico di-hidratado, propilenoglicol, fenol e água para injecções, enquanto os do Rybelsus são estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e salcaprozato de sódio.
O Wegovy, por sua vez, tem os seguintes ingredientes inactivos: fosfato dissódico di-hidratado, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injeção.
Testes de compatibilidade: Em seguida, realizam testes de compatibilidade (DECS) para garantir que os excipientes funcionam eficazmente com o ingrediente ativo.
O objetivo é chegar a uma formulação estável e eficaz.
Fabrico e controlo de qualidade: Os medicamentos com péptidos são submetidos a condições de formulação rigorosas e a testes meticulosos para garantir a pureza, a qualidade, a eficácia e a segurança.
Embalagem, armazenamento e utilização de semaglutide
Os fabricantes colocam os medicamentos em recipientes adequados para evitar a contaminação ou a degradação. Estes são depois armazenados em instalações adequadas, em condições controladas, como a humidade e a temperatura, para manter a sua qualidade e potência.
Depois de os medicamentos com péptidos terem sido distribuídos às farmácias e a outros prestadores de cuidados de saúde, estão agora disponíveis para compra e utilização pelos consumidores elegíveis.
O semaglutido necessita de receita médica para poder ser comprado e administrado na dose correta.
Desafios no fabrico do semaglutido
Embora a síntese de peptídeos em fase sólida tenha sido uma prática padrão na fabricação de medicamentos baseados em peptídeos, ela vem com sua parcela de dificuldades que afetam o processo de fabricação.
Os aminoácidos, por exemplo, podem tornar-se irregulares e causar reacções químicas indesejadas na cadeia peptídica que está a ser construída.
A remoção de grupos de proteção em grupos funcionais de aminoácidos pode também alterar acidentalmente a estrutura da cadeia peptídica.
À medida que uma cadeia peptídica cresce, é mais provável que haja erros na sua estrutura. Isto afecta não só a pureza do medicamento, mas também a sua eficácia.
A SPPS exige tempo e acarreta custos elevados para os fabricantes de medicamentos devido às despesas combinadas de equipamento, matérias-primas e reagentes.
Apesar destes potenciais contratempos, o semaglutido continua a ser um interveniente fundamental, se não o precursor, no espaço da antidiabetes e da gestão do peso. Esperam-se mais inovações em 2024 com a conclusão de seis ensaios clínicos sobre a obesidade.
Conclusão
O processo de fabrico de medicamentos à base de péptidos, como o semaglutido, é complexo e fastidioso, dependendo da implementação bem sucedida da síntese de péptidos em fase sólida. Como muitos factores podem afetar a potência e a segurança do medicamento, as empresas farmacêuticas têm um cuidado extra na preparação e utilização apenas de matérias-primas da mais elevada qualidade.
Imagem de usertrmk no Freepik
