O semaglutido está a fazer ondas na cena médica com a sua eficácia no tratamento de doentes com diabetes tipo 2 e obesidade. De pessoas comuns a estrelas, muitos estão a elogiar a sua marca Ozempic, que combate a diabetes, e a sua marca Wegovy, que combate a perda de peso.
Embora vários estudos e ensaios clínicos tenham comprovado a eficácia do semaglutido, vale a pena compreender como funciona exatamente. Em farmacologia – o estudo das propriedades e efeitos dos medicamentos – o “mecanismo de ação” é o processo bioquímico subjacente à eficácia de um medicamento.
Neste artigo, vamos analisar mais detalhadamente a estrutura e a natureza do semaglutide. Além disso, explicaremos como funciona para ajudar a regular os níveis de açúcar no sangue e promover a perda de peso. Também falaremos sobre a eficácia clínica e o perfil de segurança do semaglutide, citando importantes corpos de pesquisa. Continua a ler enquanto desvendamos o mecanismo de ação do semaglutide.
O que é o semaglutide?
Antes de mais, é essencial definirmos o semaglutido. O que é exatamente?
Definição e classificação de semaglutide
No trato gastrointestinal inferior encontra-se a hormona GLP-1, que após o consumo de alimentos produz e segrega insulina do pâncreas. A insulina é uma hormona que reduz a quantidade de glicose, um tipo de açúcar, na corrente sanguínea. Ajuda também a facilitar o movimento da glicose para as células do corpo, onde será utilizada ou armazenada como energia.
O semaglutide é classificado como um agonista do recetor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon ou GLP-1 Ra, utilizado para tratar a diabetes tipo 2 e a obesidade. Basicamente, o GLP-1 Ras imita a forma como a hormona GLP-1 funciona. Sempre que os níveis de açúcar no sangue estão elevados, o semaglutide ajuda o pâncreas a libertar a quantidade certa de insulina. Um GLP-1 Ras também ajuda a abrandar o movimento dos alimentos, reduzindo o apetite e estimulando a perda de peso.
Estudos iniciais
Antes da aprovação do semaglutide pela FDA, os cientistas realizaram inúmeras pesquisas para investigar a sua eficácia na diabetes.
A 2014 estuda comparou a eficácia do semaglutide em participantes que tinham diabetes tipo 2. Aqueles que receberam semaglutide tiveram uma queda significativa nos seus níveis de HbA1c em comparação com os do grupo placebo. Os níveis de HbA1c referem-se aos resultados de uma análise ao sangue que indica se és pré-diabético ou diabético.
Outro estudo comparou a eficácia do semaglutide uma vez por semana versus o liraglutide, um medicamento anti-diabetes uma vez por dia, em doentes com diabetes tipo 2. Ambos os participantes registaram uma redução dos seus níveis de açúcar no sangue, com uma redução maior nos que tomaram semaglutide.
Desenvolvimento e aprovação do semaglutide
Após décadas de investigação, os cientistas fizeram um grande avanço com o desenvolvimento do GLP-1 Ras, como o semaglutide. Segue uma cronologia.
1960s: Identificação das hormonas incretinas
- Os cientistas provam que o trato gastrointestinal segrega as hormonas incretinasou hormonas que reduzem os níveis de açúcar no sangue.
Década de 1980-1990: Descoberta do GLP-1 e do seu papel
- Os investigadores descobrem o GLP-1.
- Nos anos 90, estudos demonstraram que o GLP-1 não só desencadeava a libertação de insulina, mas mas também inibia a secreção de glucagon-uma hormona que normalmente aumenta os níveis de açúcar no sangue para que o fígado liberte a glicose armazenada.
Início da década de 2000: GLP-1 e os primeiros agonistas do recetor de GLP-1
- Os cientistas começaram a investigar como o GLP-1 poderia estimular a secreção de insulina sem desencadear hipoglicemia, uma condição em que os níveis de açúcar no sangue são mais baixos do que o normal.
- Em meados da década de 2000, os cientistas desenvolveram os primeiros GLP-1 Ras, exenatide e liraglutide.
2012: Descoberta e desenvolvimento do semaglutido
- Em 2012, a empresa farmacêutica dinamarquesa Novo Nordisk descobre e desenvolve o semaglutide.
2017-2021: Aprovações da FDA
- Ozempic, a marca anti-diabetes do semaglutide, recebeu a aprovação da FDA em 2017.
- A sua outra marca anti-diabetes, Rybelsius, recebeu a aprovação da FDA em 2019.
- Wegovy, o medicamento de perda de peso do semaglutide, recebe luz verde da FDA em 2021.
Compreender os receptores GLP-1
Para saberes como o semaglutide funciona, tens de compreender as proteínas a nível molecular.
Aminoácidos e proteínas
Os aminoácidos são os blocos de construção das proteínas, que são moléculas vitais nos organismos vivos. São compostos minúsculos com carbono, hidrogénio, oxigénio, azoto e, por vezes, enxofre.
Para que o corpo humano funcione corretamente, necessita de 20 tipos diferentes de aminoácidos essenciais provenientes dos alimentos.
As longas cadeias de aminoácidos formam as proteínas do corpo, que se ligam a outras proteínas através de ligações covalentes de péptidos. Com os aminoácidos, o corpo pode construir e reparar ossos e músculos, produzir hormonas e enzimas para obter energia.
Proteínas G e insulina
As proteínas G são proteínas que actuam como um interrutor molecular, enviando sinais dos receptores celulares para o interior da célula. Estes sinais são vitais para funções corporais como o crescimento e a diferenciação celular, a regulação hormonal, a resposta imunitária e a contração muscular. Além disso, também é essencial para o relaxamento, bem como para a neurotransmissão e a perceção do paladar e do olfato.
Os receptores de GLP-1 reagem ao GLP-1. Quando o GLP-1 se liga aos receptores de GLP-1, ativa certas acções celulares como a secreção de insulina e a inibição do glucagon. O GLP-1 também promove o esvaziamento gástrico lento e reduz os níveis de apetite.
Os receptores de GLP-1 encontram-se normalmente nas células beta do pâncreas, que produzem insulina, e nas células alfa, que inibem o glucagon. Também estão em do tronco cerebral área postrema do tronco cerebral que controla os vómitos, a tensão arterial, a fome e a sede. Esta descoberta sugere que os tratamentos que envolvem GLP-1 podem também desempenhar um papel para além da regulação dos níveis de açúcar no sangue.
Semaglutide e o seu mecanismo de ação
Agora, compreendemos a composição química do semaglutide e como ele é essencial para as funções do corpo. Podemos agora discutir como o semaglutide cria um efeito no corpo, no que diz respeito ao tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade ponderal.
Uma vez que o semaglutido é um agonista do recetor GLP-1, consegue reproduzir os efeitos da hormona GLP-1. Desta forma, regula os níveis de açúcar no sangue em jejum e após as refeições. Além disso, também promove a perda de peso. Encontra aqui uma explicação mais completa de como isto funciona.
Ativação dos receptores GLP-1
O semaglutido liga-se e ativa os receptores de GLP-1 nas células beta do pâncreas, à semelhança do funcionamento do GLP-1. Quando os níveis de açúcar no sangue estão elevados, estimula o pâncreas a libertar insulina no sangue, reduzindo a glicemia após as refeições.
Inibição do glucagon
Outro processo que faz parte do mecanismo de ação do semaglutide é a inibição do glucagon, que eleva os níveis de açúcar no sangue e estimula a libertação de glicose. Como o semaglutido impede a libertação de glucagon, controla os níveis globais de açúcar no sangue do organismo.
Abranda o esvaziamento gástrico
Estudos demonstraram que o semaglutido atrasa a digestão ou o esvaziamento gástrico, o que resulta numa sensação de saciedade muito tempo depois de comer uma refeição. De facto, os participantes retiveram 37% de uma refeição sólida, mesmo que esta tivesse sido quatro horas desde que tinham comido. Como as pessoas que tomavam semaglutide se sentiam saciadas durante mais tempo, não tinham fome com tanta frequência, reduzindo o apetite e a ingestão de alimentos.
Redução do apetite e controlo do peso
Uma vez que os receptores GLP-1 se encontram tanto na periferia como no sistema nervoso central, a ligação do semaglutido provoca alterações no comportamento. Em particular, verificou-se que o semaglutido reduz o desejo de comerreduz os desejos de comida, especialmente de alimentos gordos, nos participantes que sofrem de obesidade.
À medida que o semaglutide reduzia o desejo de comer, também aumentava a sinalização de recompensa da dopamina. A dopamina é um tipo de neurotransmissor no cérebro que desencadeia sensações de prazer, satisfação, motivação e aprendizagem.
Num estudo realizado em 2023, os investigadores recompensaram ratos com sacarose sempre que realizavam uma ação a que estavam condicionados. De cada vez, os investigadores injectavam-lhes semaglutide.
Os investigadores observaram que o semaglutide reduziu as recompensas dos ratinhos enquanto a atividade dos neurónios dopaminérgicos aumentava na área tegmental ventral do cérebro. Esta atividade saciava cada vez mais os ratinhos, mesmo quando os investigadores não os recompensavam tanto.
Farmacocinética e Farmacodinâmica do Semaglutide
Embora tenhamos abordado o processo bioquímico subjacente ao semaglutido no organismo, também vale a pena analisar a sua farmacocinética e farmacodinâmica. A farmacocinética é o estudo da reação do organismo a um medicamento, enquanto a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos do medicamento.
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção
A 2017 estuda analisou a forma como o organismo processava e excretava uma dose de semaglutido subcutâneo ou injetado. Os investigadores marcaram o semaglutide com uma substância radioactiva e monitorizaram o seu percurso no organismo de humanos, macacos e ratos saudáveis.
Em seguida, os investigadores mediram a quantidade de radioatividade no sangue, urina e fezes dos indivíduos. Com isto, descobriram que o semaglutide permaneceu intacto no sangue e foi metabolizado antes de ser excretado. Urinar foi a forma mais comum de excretar semaglutide em humanos e animais do que defecar.
A clivagem proteolítica também desempenhou um papel na metabolização do semaglutido. A clivagem proteolítica é o processo em que as ligações peptídicas entre os aminoácidos se quebram. Outro processo, a beta-oxidação, em que as moléculas de ácidos gordos se decompõem, também metaboliza o semaglutido.
Um estudo separado mostrou que, depois de o corpo absorver o semaglutide, este circula na corrente sanguínea antes de ser metabolizado e excretado.
Investigação em curso
Espera-se muito do semaglutide, dado o volume de evidências que sustentam a sua segurança e eficácia.
O Professor Carel le Roux é o diretor do Laboratório de Medicina Metabólica do Centro de Investigação das Complicações da Diabetes da University College Dublin. Segundo ele, as empresas farmacêuticas estão a inverter a sua abordagem aos testes de novos medicamentos.
Lembras-te de como a Novo Nordisk desenvolveu as marcas de semaglutide para perda de peso depois de ter descoberto os seus benefícios secundários na gestão do peso? Desta vez, os fabricantes de medicamentos estão a desenvolver medicamentos para a obesidade antes de desenvolverem os medicamentos para a diabetes.
“As empresas costumavam começar por reduzir o risco do tratamento, utilizando-o para a diabetes, e depois expandiam-no para a doença da obesidade”, disse Le Roux. “O que estamos a ver agora é que as empresas estão a fazer o contrário. Penso que vais ver medicamentos concebidos para a obesidade a serem utilizados em pessoas com diabetes e que vais ver medicamentos concebidos para a diabetes a serem utilizados em pessoas com obesidade. Vai ser bidirecional”.
Até ao final de 2024, seis ensaios clínicos sobre a obesidade terá sido concluído. Estes estudos têm como objetivo apoiar o desenvolvimento não só de fármacos GLP-1. Além disso, visam também apoiar os inibidores da monoacilglicerol aciltransferase 2 (MGAT2) e os inibidores do péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP).
A inibição da MGAT2 tem sido associada à perda de peso através do controlo da regulação hormonal intestinal e do gasto energético. Entretanto, os níveis de CGRP são normalmente mais elevados em pessoas com obesidade.
O que te espera
A descoberta do GLP-1 abriu caminho para o desenvolvimento de medicamentos anti-diabéticos e de perda de peso eficazes, como o semaglutide. Compreender os efeitos dos receptores GLP-1 é vital para a crescente investigação sobre o papel das hormonas intestinais na regulação do açúcar no sangue e na gestão do peso.
2024 será certamente um ano crucial na investigação sobre a obesidade. Isto porque as empresas farmacêuticas irão descobrir o potencial mais profundo do GLP-1 e das enzimas para promover a perda de peso e a diabetes.
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